L'an 2000 est marqué par la sorti des Rivières pourpres, très bien accueilli par le public puisque le film fait plus de 3,5 millions d'entrées en France et s'exporte très bien. Entre le tournage d'Amélie et le montage des Rivières pourpres, Mathieu Kassovitz se met à la pub pour le Printemps et réalise le clip de Y'a du groupe des Sayan Supa Crew.

Le fabuleux d'Amélie Poulain laisse son empreinte cinématographique en 2001. Mathieu Kassovitz est désormais Nino Quincampois dans toute les têtes. Lancôme le sait et lui propose de devenir l'égérie de son dernier parfum : Miracle. Après Mathieu réalisateur, acteur, le voici qui endosse l'habit de mannequin pendant quelques temps.

Mais on le sait, l'habit ne fait pas le moine, et 2002 débute bruyamment avec la sortie du film de Costa Gavras, Amen dans lequel Mathieu Kassovitz interprète un jeune prêtre, cherchant à prévenir le pape de l'extermination des juifs pendant la deuxième guerre mondiale.

En pleine pré-production de Babylon Babies, Joel Silver (producteur des Matrix entre autres) lui propose Gothika. Un film d'horreur clé en main réunissant Halle Berry, Penelope Cruz et Robert Downey Jr. On est en 2003 et Mathieu Kassovitz se lance dans l'aventure hollywoodienne. Le tournage démarre en Mars et le film sort en Novembre : c'est une des plus courtes post-production de la WARNER.

En 2005 il joue au coté d'Eric Bana dans Munich, de Steven Spielberg.
Il prépare aujourd'hui son prochain film, Babylon Babies.